הסיבה המדויקת לשחמת של דרכי המרה אינה ידועה. רוב המומחים מאמינים שמדובר במצב אוטואימוני. במצבים אוטואימוניים, משהו משתבש במערכת החיסונית וגורם לה לתקוף רקמות בריאות.

במקרה הספציפי של שחמת דרכי המרה, המערכת החיסונית שולחת תאים מיוחדים, הידועים כתאי T, אל צינורות המרה. בדרך כלל, תאי T הורגים חיידקים ונגיפים. במקרה דנן, הם מתחילים לפגוע בפני השטח של צינורות המרה אשר מצטלקים במהלך הזמן, באורח המפריע לזרימה הנורמלית של מיץ המרה. כאשר בעקבות חסימה זו כמות מיץ המרה בכבד עולה, נגרמות הצטלקויות נוספות בכבד (שחמת הכבד).

עם הזמן, דרגות גבוהות של שחמת תגרומנה לכבד לאבד חלק מתפקודיו ולבסוף את כולם. מצב זה עלול לסכן חיים מאחר שהכבד חיוני לסינון רעלים מהדם.

לא ידוע מה גורם למערכת החיסונית לשגות ולהתחיל לתקוף את צינורות המרה.

קיימות עדויות לקיומם של גורמי סיכון מסוימים לפיתוח שחמת של דרכי המרה. נמנים עימם:

90% מחולי שחמת המרה הם נשים. הסיבה לכך אינה ידועה, אך לפי אחת התיאוריות נפגעת המערכת החיסונית על-ידי הורמון המין הנשי אסטרוגן. על-פי תיאוריה אחרת, המחלה מהווה סיבוך של הריון.

קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולה, נמצאים בקבוצת סיכון. הסיכון של בת לחולה בשחמת המרה ללקות במחלה עומד על 1 ל-50. משום כך משערים החוקרים שגנים מסוימים שיורשים מההורים מעלים את הסיכון להתפתחות המחלה (פגיעות גנטית).

ישנן עדויות מחקריות לכך שעישון פעיל של סיגריות או עבר של עישון כבד מכפילים את הסיכויים לפתח שחמת של דרכי המרה.