זאבת היא מחלה אוטו-אימונית, כלומר מחלה שבה מערכת החיסון תוקפת את תאי הגוף עצמו במקום לתקוף תאים זרים. במצב תקין מייצרת מערכת החיסון נוגדנים התוקפים פולשים ומזהמים כגון חיידקים ונגיפים ובכך מגנים על הגוף מפני מחלות. אצל הלוקים במחלה אוטו-אימונית, מייצרת מערכת החיסון נוגדנים התוקפים תאי איברים שונים בגופם שלהם ומסבים בכך נזק.

הגורמים המדויקים להופעת מחלה אוטו-אימונית אינם ידועים. משערים כי מדובר בשילוב של נטייה גנטית וזרז סביבתי כלשהו.

הגם שלגנטיקה תפקיד חשוב במחלה, לא בהכרח יוולדו ילדים חולים להורה הנושא את המחלה. במקרים רבים, אין לחולה קרובי משפחה הנושאים את המחלה.

המידע הגנטי אותו יורשים מההורים עלול ליצור נטייה גדולה יותר ללקות בזאבת כשנוצר מגע עם גורם סביבתי המשפעל את המחלה.

הגורמים אשר ידועים כיום כמשפעלי זאבת הם: