לא קל לאבחן זאבת משום שתסמיניה יכולים להיות דומים לאלו של מחלות אחרות. היא עלולה להתבטא בצורות שונות מאוד אצל חולים שונים. אף אצל חולה מסוים יכולים דפוסיה להשתנות לאורך זמן. לעתים יחווה החולה התלקחות פתאומית של תסמינים חמורים במהלך תקופה שבה כמעט ולא הורגשו התסמינים כלל.

במקרה של חשד לזאבת ניתן לערוך מספר בדיקות דם לאישור האבחנה.

הרופא ירצה לבדוק את נוכחותו האפשרית של הנוגדן האנטי-נוקלארי בדם המטופל. נוכחות זו תעלה חשד לזאבת, שכן הנוגדן מצוי בדמם של כ-95% מהחולים בה, אך לא תאפשר אבחנה סופית שכן הוא קיים לעתים גם בדמם של אנשים בריאים.

בדיקה זו מתבצעת במטרה לזהות נוגדנים כנגד דנ"א בדם. גם נוכחותו של נוגדן זה בדם עשוייה להעיד על זאבת, אך לא באורח חד משמעי. בעת התלקחות המחלה רמת הנוגדן בדם גבוהה מהרגיל.

המשלים הוא אחד המרכיבים של מערכת החיסון שרמתו יורדת כשהמחלה פעילה יותר.

לאחר שאובחנה המחלה יש לערוך בדיקות סדירות כדי לעקוב אחר התפתחותה ולזהות מבעוד מועד פגיעה באיברים שונים. המעקב אחרי בעיות נוספות העלולות להתפתח כתוצאה ממנה, כגון פגיעה בכליות או אנמיה, עשוי לאפשר טיפול מוקדם בהן ולמנוע פגיעה חמורה.
ניתן לעקוב אחר השפעת זאבת על האיברים הפנימיים בעזרת בדיקות כמו צילום רנטגן, סריקת אולטרה-סאונד או טומוגרפיה ממוחשבת (CT) .